Editor: João Francisco Petry
Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Caroline Kreling.
Ansiolíticos e Hipnóticos[]
Ansiolíticos são bastante utilizados nos transtornos de ansiedade generalizada (estado constante de ansiedade excessiva sem que exista uma razão ou um foco claro), ou seja, é uma pessoa ansiosa que muitas vezes não possui uma causa para tal ansiedade. Também são utilizados no transtorno do pânico, o qual é relatado por crises de ansiedade intensa as quais estão associadas a manifestações físicas como taquicardia, sudorese, tremor, dores no peito e asfixia, o indivíduo sofre com o medo (tem pensamentos negativistas, “como se alguma coisa ruim fosse acontecer para ele”). Essas crises de ansiedade no transtorno do pânico podem ser induzidas pela infusão de lactato de sódio, esse fato parece ter um fator genético associado. Os ansiolíticos também são utilizados para o tratamento de fobias, na qual o indivíduo tem medo de situações específicas (como medo de altura, escuro, animais peçonhentos, espaços abertos e interações sociais). Também são utilizados no tratamento do transtorno do estresse pós- traumático, nessa situação a pessoa tem uma crise de ansiedade decorrente de uma lembrança (situações muito estressantes no passado). Os ansiolíticos são úteis no tratamento do transtorno obsessivo- compulsivo que é definido como um comportamento com ritual compulsivo dominado por ansiedade irracional (exemplo: indivíduo que tem medo de se contaminar e vai várias vezes ao banheiro para lavar a mão, ou uma pessoa que tem uma organização excessiva).
O tratamento desses transtornos de ansiedade também requer uma abordagem psicológica associada ao uso dos ansiolíticos. Algumas vezes nesses estados de ansiedade são utilizados antidepressivos e antipsicóticos.
Classificação:
O principal grupo são os Benzodiazepínicos (os mais utilizados pela população). Esse grupo possui os efeitos ansiolíticos (tratamento da ansiedade) e os efeitos hipnóticos. Outro grupo é composto pela Buspirona a qual é um agonista parcial do receptor 5- HT1a da serotonina, sendo utilizada nos transtornos de ansiedade generalizada. Também possui o grupo dos antagonistas de receptores β- adrenérgico, os quais são anti-hipertensivos, mas também possuem efeitos ansiolíticos (vão tratar o tipo de ansiedade que possui manifestações físicas como taquicardia, tremores, sudorese, esses efeitos ocorrem pelo bloqueio da resposta simpática periférica, por exemplo: inibe a ação da noradrenalina nos receptores β-1 adrenérgicos no músculo cardíaco, diminuindo a frequência cardíaca). Outro grupo é composto pelo Zolpidem, o mesmo é usado como hipnótico e o seu local de ação é o mesmo que o dos Benzodiazepínicos. Os Barbitúricos já foram usados como ansiolíticos e hipnóticos (não são mais usados para esses efeitos, pois em casos de intoxicação aguda podem levar o indivíduo a morte, foram substituídos pelos Benzodiazepínicos), atualmente são utilizados para tratar a epilepsia e como anestésicos. Os anti-histamínicos sedativos são usados para “acalmar”, e por reduzir o estado de vigília eles também acabam induzindo ao sono, agem como antagonistas do receptor H1 (de histamina). Pois quando a histamina atua em receptor H1 ela aumenta o estado de alerta e de vigília, e com o uso do antagonista diminui a interação da histamina com o receptor, levando consequentemente a uma diminuição do estado de alerta. Os anti-histamínicos sedativos são os mais seguros, podendo até mesmo ser comprados sem a prescrição médica.
Funções:[]
Os fármacos sedativos têm como função diminuir a atividade, moderar a excitação e acalmar o indivíduo. Já os fármacos hipnóticos produzem sonolência, facilitam o início do sono e tenta manter o sono pelo período de uma noite.
Benzodiazepínicos (classe mais usada)[]
Atuam em receptores GABAa (responsável pela maior parte da transmissão sináptica inibitória no SNC). Os Benzodiazepínicos vão intensificar a resposta de GABA atuando em um sítio alostérico (ativadores alostéricos). Ou seja, os benzodiazepínicos aumentam a afinidade do sítio ativo do receptor GABAa por GABA, potencializando a transmissão sináptica inibitória (é necessária a presença de GABA). Esse fato decorre da abertura de canal de cloreto (receptor GABAa é um canal de cloreto), aumentando a difusão de cloro para dentro do terminal nervoso e gerando hiperpolarização o que, consequentemente, diminui a atividade da transmissão nervosa.
-Receptor GABAa: é um canal iônico dependente de ligante (receptor do tipo 1), classificado como ionotrópico. É formado por cinco subunidades proteicas, são essas subunidades que formam o canal de cloreto.
Os Benzodiazepínicos não ativam diretamente o receptor GABAA (dependem da liberação pré-sináptica de GABA para exercerem os seus efeitos). Isso contrasta com os Barbitúricos, os mesmos em grandes quantidades ativam diretamente os receptores GABAa sem a necessidade da presença de GABA. Os Benzodiazepínicos apenas modulam os efeitos de GABA, e isso ocorre porque eles aumentam a frequência de abertura dos canais de cloreto de cù
Os benzodiazepínicos atuam em sítios alostéricos aumentando a afinidade do receptor GABAA por GABA. Esse mecanismo leva à abertura dos canais de cloreto (difusão de cloreto para dentro do terminal nervoso) causando hiperpolarização e diminuindo a excitabilidade do terminal nervoso.
Efeitos e usos farmacológicos dos Benzodiazepínicos:[]
Além dos efeitos ansiolíticos e hipnóticos possuem outros efeitos, a maior parte das ações dos benzodiazepínicos ocorre no SNC e só dois desses efeitos dependem de ações periféricas. Os efeitos que ocorrem pela ação no Sistema Nervoso Central são: sedação e hipnose; redução da ansiedade e agressividade; relaxamento muscular; amnésia anterógrada e atividade anticonvulsivante. Dois efeitos ocorrem a partir das ações periféricas e esses efeitos são: vasodilatação coronária (só ocorre com o uso dos benzodiazepínicos por via intravenosa) e bloqueio neuromuscular (ocorre somente quando grandes doses de benzodiazepínicos forem utilizadas por via intravenosa).
Em função desses efeitos os benzodiazepínicos são utilizados para redução da agressividade e ansiedade e são bastante usados nos casos agudos de ansiedade, mas também são utilizados para tratar os estados crônicos de ansiedade (ansiedade generalizada). Um exemplo é o Alprazolam, que além de ter efeito ansiolítico também tem efeito antidepressivo (é uma exceção).
Também causam sedação e indução do sono, diminuindo o tempo que o indivíduo leva para dormir e aumentam a duração total do sono (é indicado para pacientes que dormem menos do que 6 horas por noite). Normalmente esses fármacos possuem uma meia vida curta, de modo que induzem o sono, mas quando a pessoa desperta a ação deles já é bem menor e ela “fica bem”, ou melhor dizendo, não fica com “ressaca”. Com o uso prolongado dos benzodiazepínicos (comprimidos para dormir) os efeitos declinam, e faz com que doses maiores sejam utilizadas. O uso prolongado não é indicado devido aos efeitos de TOLERÂNCIA, DEPENDÊNCIA e RESSACA. Embora haja efeitos desagradáveis, eles podem ser usados de modo ocasional (ex: viajantes de avião). Com o uso por longos períodos eles acabam se acumulando no nosso organismo e podem causar dano hepático.
Os benzodiazepínicos reduzem o tônus muscular e a coordenação por uma ação central, que é independente do seu efeito sedativo. Por isso causam certo relaxamento muscular. Isso é de suma importância, pois a pessoa ansiosa é mais tensa (aumento do tônus muscular), e tem mais dores em função disso (exemplo: cefaleias, que frequentemente afeta os pacientes ansiosos).
Todos os Benzodiazepínicos possuem função anticonvulsivante, pois eles potencializam a ação do GABA, estimulando resposta inibitória. Alguns benzodiazepínicos são usados por essa ação anticonvulsivantes, como o Clonazepam e o Clorazepato (são de uso diário, por via oral) são usados para evitar epilepsia. O Diazepam e o Lorazepam são utilizados em crises convulsivas (estado de mal epilético) e são administrados por via intravenosa. Esses fármacos por serem Benzodiazepínicos também podem ser utilizados como ansiolíticos, um exemplo mais significativo é o uso de Clonazepam,Clorazepato e Diazepam.
Os Benzodiazepínicos também geram amnésia anterógrada, ou seja, eles anulam a memória de eventos experimentados enquanto sob sua influência. Em função desse efeito eles são usados em pequenos procedimentos cirúrgicos, evitando que o paciente tenha memórias desagradáveis. O fármaco mais usado para obter esse efeito é o Midazolam (tem meia-vida curta e também pode ser usado como pré-anestésico).
Efeitos dos Benzodiazepínicos na respiração:[]
Doses hipnóticas (terapêuticas) em indivíduos saudáveis, sem nenhum problema respiratório, não são danosas. Deve ter cautela para uso em crianças e em indivíduos com comprometimento da função hepática (como indivíduos alcoólatras), pois nesses dois grupos o metabolismo é mais lento.
Doses altas, como as usadas para medicação pré-anestésica ou para endoscopia, diminui a ventilação alveolar, que pode levar a certa retenção de CO2 (pode causar acidose respiratória). Já em pacientes com DPOC (Doença pulmonar obstrutiva crônica), mesmo doses terapêuticas geram hipóxia alveolar e podem causar narcose por CO2 (intoxicação por CO2), por isso não é indicado o uso de benzodiazepínicos nesses pacientes.
Os Benzodiazepínicos podem gerar apnéia durante a anestesia ou em pacientes que fazem o uso de opióides (ex: analgésicos opióides), porque os opióides são depressores do centro respiratório.
Pacientes gravemente intoxicados com benzodiazepínicos só vão precisar de assistência respiratória se eles fizerem o uso de outro fármaco depressor (quando fizerem o uso de etanol, por exemplo, o qual também atua no receptor GABAa, potencializando a transmissão inibitória). O uso de benzodiazepínicos juntamente com outro fármaco depressor pode levar o indivíduo à morte.
Podem piorar desordens respiratórias associadas ao sono por afetarem o controle sobre os músculos das vias respiratórias superiores ou por diminuírem a resposta ventilatória ao CO2, de modo que podem gerar hipoventilação e a hipoxemia, a qual ocorre em pacientes com DPOC grave.
Nos pacientes que possuem apnéia obstrutiva do sono (AOS) os benzodiazepínicos também geram diminuição do tônus muscular das vias respiratórias superiores, o que pode agravar esses casos de apnéia. Em função disso é contra indicado o uso de qualquer fármaco sedativo hipnótico e também de álcool (pela ação nos receptores GABAa, que potencializa a transmissão inibitória).
Os pacientes que “roncam” possuem uma obstrução parcial das vias respiratórias e podem causar uma apnéia obstrutiva do sono. Por isso deve ter cautela com o uso de benzodiazepínicos.
Ou seja, pacientes sem problemas respiratórios não possuem nenhum agravo com o uso de benzodiazepínicos, já em pacientes com problemas respiratórios o uso desses fármacos pode agravar a doença pré-existente.
Efeitos dos Benzodiazepínicos no Sistema Cardiovascular:[]
Doses terapêuticas desses ansiolítico/hipnóticos não alteram o sistema cardiovascular em indivíduos saudáveis. Doses pré-anestésicas (são doses maiores) levam à diminuição da pressão arterial e como resposta reflexa ocorre o aumento da frequência cardíaca. Exemplos: Midazolam causa diminuição da PA e aumento da frequência cardíaca de modo reflexo, pois ele diminui a resistência vascular periférica. E o Diazepam causa esses efeitos por diminuir o trabalho ventricular esquerdo.
Efeitos dos Benzodiazepínicos no Trato Gastrintestinal:[]
Os Benzodiazepínicos melhoram desordens gastrintestinais que estão relacionas com a ansiedade, também estão associados à proteção, mesmo que de forma parcial, contra úlceras de estresse (possuem relação com o nível aumentado de ansiedade). O Diazepam diminui a secreção gástrica noturna, o que evita o desenvolvimento de úlceras.
Efeitos Farmacocinéticos:[]
Os benzodiazepínicos são amplamente utilizados por via oral, podem ser administrados por via intravenosa (ex: Diazepam que é utilizado no estado do mal epilético e o midazolam no caso de anestesias) e também podem ser usados por injeção intramuscular (todos os benzodiazepínicos podem ser usados por essa via) para que ocorra uma absorção mais lenta e para que o efeito seja prolongado. Após a administração oral eles são completamente absorvidos, uma exceção é o clorazepato que antes de ser absorvido precisa ser descarboxilado (pelo suco gástrico) formando o N-desmetildiazepam que é absorvido no trato gastrintestinal.
A concentração plasmática máxima do fármaco ocorre uma hora após a administração, com exceção do oxazepam e lorazepam que são absorvidos mais lentamente. Os benzodiazepínicos se ligam à proteínas plasmáticas, essa ligação depende da solubilidade em lipídios (quanto mais lipossolúvel mais irá se ligar às proteínas plasmáticas, favorecendo seu transporte pela corrente sanguínea).
Metabolização: Os benzodiazepínicos são amplamente metabolizados no fígado por enzimas do citocromo P450, que são as enzimas CYP. A principal delas é a CYP3A4, mas também são metabolizados pela CYP2C19. Possuem duas exceções quanto à forma de metabolização, o oxazepam e o lorazepam, que não são degradados pelas enzimas CYP, eles são diretamente conjugados com glicuronídeos, ou seja, sofrem diretamente as reações de fase 2. Para o oxazepam e o lorazepam, é uma vantagem não serem degradados pelas enzimas CYP, pois ocorre em menor intensidade a interação com outros medicamentos.
Alguns fármacos diminuem o metabolismo dos benzodiazepínicos por inibir as enzimas CYP, diminuindo o metabolismo dos benzodiazepínicos e aumentando a sua meia-vida, ou seja,prolongam a duração de ação. Alguns exemplos são: A eritromicina e a claritromicina (antibióticos); O itraconazol e o citoconazol (antifúngicos).
Eliminação: A eliminação é por via renal, e só ocorre após a conjugação com ácido glicurônico, ou seja, só ocorre após a reação de fase 2.
- Esses medicamentos (todos benzodiazepínicos) atravessam a barreira placentária e também são secretados no leite materno, pois são lipossolúveis. Dessa forma, eles não devem ser usados por mulheres grávidas e não devem ser usados por mulheres que estejam em período de amamentação. Alguns desses fármacos fazem com que ocorra síndrome de abstinência no bebê após o nascimento, e ele pode ter hipotermia, hipotonia e leve depressão respiratória.
Classificação da duração da ação
-Curta: até 6 horas.
-Média: de 6 até 24 horas.
-Longa: Acima de 24 horas.
Tabela retirada do Rang Dale, porém levar em consideração a classificação de duração da ação de acordo com o Goodman (valores de referência estão acima da imagem).
Importância na prescrição médica: É considerado a partir da meia-vida do fármaco. Para efeito ansiolítico é indicado o uso de fármacos de meia-vida longa. Para efeitos hipnóticos um fármaco de meia-vida mais curta. E para efeitos anticonvulsivantes são utilizados fármacos de meia-vida longa.
Metabólitos ativos de alguns Benzodiazepínicos são biotransformados mais lentamente que os compostos originais. Um bom exemplo é o Flurazepam, que possui meia-vida de uma hora, já o seu metabólito ativo (Desmetilfurazepam) tem uma meia-vida de 50-60 horas. Esse fato (transformação do composto original em um metabólito ativo) prolonga muito mais a duração de ação do medicamento. Os benzodiazepínicos com uma meia-vida muito longa devem ser evitados, pois como eles são lipofílicos vão se acumulando no tecido adiposo, de modo que ocorre a liberação lenta do fármaco que está no tecido adiposo para a corrente sanguínea, potencializado esse efeito de longa duração.
Os Benzodiazepínicos não induzem a síntese de enzimas do citocromo P450. Essa é uma diferença entre os benzodiazepínicos e os Barbitúricos. De modo que, por não induzir a síntese de enzimas do citocromo P450 eles não vão ter interações medicamentosas com vários medicamentos, por eles estarem ativando enzimas CYP e acelerando o metabolismo de outros fármacos.
-Cimetidina e contraceptivos orais: inibem a N-desalquilação e a 3-hidroxilação, essas são reações catalisadas por enzimas CYP, e são essas enzimas que metabolizam os benzodiazepínicos. As pessoas que fazem uso da cimetidina ou de contraceptivos orais tem uma diminuição do metabolismo dos benzodiazepínicos, prolongando a sua duração de ação. A cimetidina é utilizada no tratamento da úlcera, ela é um antagonista de receptor H2 de histamina.
Pacientes idosos ou que tenham doença hepática crônica possuem uma diminuição do seu metabolismo, de modo que o fármaco vai ter uma meia-vida maior, aumentando também o seu período de ação do medicamento. Ou seja, é necessário que haja uma atenção especial antes de prescrever certos benzodiazepínicos para estes pacientes.
De um modo geral todos os benzodiazepínicos precisam ser conjugados com o ácido glicurônico para serem eliminados posteriormente por via renal.
Dois fármacos que são conjugados diretamento com glicuronídeos são o Oxazepam e o Lorazepam. Diazepam forma dois metabólitos ativos, o último metabólito ativo é conjugado com o ácido glicurônico para formar um composto inativo. De um modo geral todos os benzodiazepínicos precisam ser conjugados com o ácido glicurônico para serem eliminados posteriormente por via renal.
Efeitos adversos dos Benzodiazepínicos:[]
Ocorrem tanto efeitos tóxicos (por superdosagem aguda) como efeitos adversos pelo uso terapêutico.
O principal problema da toxicidade aguda é a sonolência prolongada. Esses fármacos não vão gerar uma depressão respiratória e cardiovascular fatal (salvo se a pessoa tiver algum problema de metabolização, ou um problema respiratório muito grave). Quando os benzodiazepínicos forem associados a outros depressores do SNC podem gerar depressão respiratória e cardiovascular fatal (exemplo: indivíduo que está alcoolizado e fez uso de grande dose de benzodiazepínicos pode ir a óbito). O flumazenil é um antagonista competitivo reversível de receptor de benzodiazepínicos, ele reverte o efeito da superdosagem dos benzodiazepínicos (o flumazenil se liga no sítio alostérico do receptor GABAa aonde se ligam os benzodiazepínicos), ou seja, ele impede que o benzodiazepínico continue gerando a transmissão sináptica inibitória. É usado em pacientes que tentaram o suicídio com o uso de benzodiazepínicos.
Efeitos Colaterais:[]
Sonolência, confusão, amnésia anterógrada (acontece no período que o fármaco estiver realizando o seu efeito), comprometimento da coordenação, graus variáveis de delírio, aumento do tempo de reação, comprometimento das funções mentais e motoras (ocorre um maior comprometimento motor do que mental). Todos esses efeitos vão comprometer a capacidade do indivíduo de dirigir veículos. Também podem causar fraqueza, cefaleias, visão turva, vertigem, náuseas, vômitos, desconforto epigástrico, diarreias e para pessoas que fazem o seu uso como anticonvulsivante em longo prazo também podem levar a um aumento da frequência de convulsões (provavelmente devido ao efeito de dessensibilização de receptores).
Tolerância e dependência:[]
Os benzodiazepínicos geram tolerância associada à alteração em nível de receptor (dessensibilização desses receptores). Como esses fármacos geram dependência, a suspensão do tratamento de forma imediata causa síndrome de abstinência. Para evitar essa síndrome de abstinência, a redução ou a retirada desse fármaco deve ser de forma gradual.
Essa síndrome de abstinência pode causar insônia, ansiedade, disforia (mudança repentina no estado de ânimo, como sentimento de tristeza e angústia), irritabilidade, sudorese, sonhos desagradáveis, tremores, anorexia e tonturas.
Uso terapêutico dos benzodiazepínicos:[]
Se for utilizado devido ao efeito anticonvulsivante, deverá ser utilizado um fármaco com meia-vida longa (para obter efeito prolongado) e que atravesse rapidamente a barreira hematoencefálica. Exemplos: Diazepam e Clonazepam.
Se for utilizado devido ao efeito hipnótico, deverá ser utilizado um fármaco com meia vida curta. Uma desvantagem dessa meia-vida curta é a propensão ao uso abusivo (indivíduo já fez uso do fármaco, mas acordou de madrugada e para dormir faz , novamente, o uso do medicamento). Exemplos: Midazolam e Triazolam.
Os benzodiazepínicos que devem ser usados para tratar a ansiedade são os de meia-vida longa (para que o efeito permaneça ao decorrer do dia). Devido ao seu efeito prolongado, pode causar sonolência, já em pessoas que fazem o seu uso há muitos anos elas acabam adquirindo certa tolerância e não apresentam esse efeito adverso (sonolência).Exemplos: Flurazepam e Clonazepam.
Segurança dos Benzodiazepínicos:[]
-São considerados seguros porque seus efeitos dependem da liberação pré-sináptica de GABA.
-Doses enormes raramente são fatais.
- Efeitos sedativos e comportamentais dependem da potencialização das vias gabaérgicas que regulam o disparo de neurônios monoaminérgicos. Ou seja, ocorre diminuiçao da liberação de monoaminas (como noradrenalina e serotonina), essas monoaminas estão associadas ao estado de alerta, excitação.
-Doses terapêuticas dificultam a respiração para pessoas com DPOC ou apnéia obstrutiva do sono (AOS).
-Grandes doses usadas antes ou durante o trabalho de parto podem gerar no recém-nascido: hipotermia, hipotonia e leve depressão respiratória.
- O uso abusivo pela gestante pode causar síndrome de abstinência no recém-nascido.
-O etanol aumenta a taxa de absorção dos benzodiazepínicos e potencializa os efeitos depressores no SNC.
Antagonistas dos benzodiazepínicos:[]
Um exemplo é o Flumazenil, este fármaco se liga ao receptor GABAa no sítio alostérico em que os benzodiazepínicos se ligam. A administração do Flumazenil tem que ser por via intravenosa, esse fármaco não pode ser administrado por via oral porque é extensamente metabolizado no fígado (por metabolismo hepático de primeira passagem). Por isso, quando usado por via oral, só 25% do medicamento atinge a circulação sistêmica. Quando for utilizado por via intravenosa, é então metabolizado formando produtos inativos e possui uma meia-vida de 1 hora.
O uso do Flumazenil está indicado para reverter a superdosagem dos benzodiazepínicos (não reverte a superdosagem dos Barbitúricos). Isso ocorre porque o Flumazenil se liga somente no sítio alostérico de benzodiazepínicos e não se liga ao sítio de ligação de um Barbitúrico.
O Flumazenil também pode ser utilizado para reverter o efeito de alguns benzodiazepínicos como o Midazolam (utilizado em pequenos procedimentos cirúrgicos). Ou seja, se após o procedimento cirúrgico o indivíduo apresentar depressão respiratória, pode ser utilizado o Flumazenil para impedir esse efeito.
Buspirona:[]
É utilizada para tratamento de ansiedade. Esse fármaco é um agonista parcial, que se liga aos receptores 5-HT1A de serotonina (os quais são autorreceptores inibitórios). Quando a Buspirona se ligar a esses receptores ela diminui parcialmente a liberação de serotonina. Também se liga aos receptores de dopamina, diminuindo a liberação de dopamina. Outro efeito da Buspirona é a inibição da atividade de neurônios noradrenérgicos. Todos esses fatores fazem com que haja uma diminuição do estado de alerta e de vigília. O início do efeito terapêutico pode ocorrer em alguns dias ou pode levar até algumas semanas, ou seja, o efeito não é imediato. Isso sugere que ocorrem alterações adaptativas secundárias, e que estas alterações secundárias que são responsáveis pela melhora do paciente (diminuição da ansiedade).
A Buspirona é bastante utilizada em estado de ansiedade generalizada, mas é considerada ineficaz para tratamento de estados de ansiedade grave e também na crise do pânico. Pode ter como efeitos colaterais: náuseas, tonturas, cefaleias e agitação.
Barbitúricos:[]
-Os barbitúricos não são mais utilizados como ansiolíticos e hipnóticos.
Barbitúricos em uso:
-Fenobarbital: é utilizado no tratamento crônico de epilepsia.
-Tiopental: é utilizado como anestésico.
Os barbitúricos possuem atividade depressora generalizada sobre o SNC. Em grandes doses eles causam depressão respiratória e cardiovascular fatal. Exemplo: Pentobarbital. Esses fármacos são menos seguros que os benzodiazepínicos e foram substituídos pelos mesmos.
Mecanismo de ação: Barbitúricos se ligam a um sítio alostérico do receptor GABAa (atenção: esse sítio alostérico dos barbitúricos não é o mesmo sítio alostérico que o dos benzodiazepínicos). Essa ligação ao sítio alostérico aumenta a afinidade do sítio ativo por GABA, o que causa a abertura dos canais de cloreto (Cl-) e gera hiperpolarização.
Em concentrações baixas os efeitos dos barbitúricos dependem da liberação de GABA, ou seja, eles intensificam os efeitos de GABA. Em grandes concentrações eles ativam diretamente o receptor GABAa, o que causa a depressão respiratória e cardiovascular fatal, sua ação direta sobre o receptor GABAa consiste em aumentar a duração da abertura do canal de cloro. Isso difere dos benzodiazepínicos, os barbitúricos aumentam a duração da abertura do canal de cloro, já os benzodiazepínicos aumentam a frequência de abertura do canal de cloro.
Além de perigosos na alta dosagem, eles induzem dependência e tolerância. Outro fator agravante é que eles induzem a síntese de enzimas do citocromo P450 (enzimas CYP) e também induzem a síntese de enzimas de conjugação. Por essa síntese de enzimas eles podem gerar várias interações medicamentosas, pois aumentam o metabolismo de vários medicamentos (causam uma diminuição do tempo de ação de vários medicamentos).
Zaleplona e Zolpidem:[]
Possuem efeitos agonistas sobre os locais dos benzodiazepínicos no receptor GABAa. Ou seja, atuam diretamente aonde atua um benzodiazepínico, de modo que potencializam a transmissão sináptica inibitória. Esses fármacos são utilizados contra a insônia, aprovados para uso de 7 a 10 dias. Possuem uma eficácia hipnótica prolongada e têm uma vantagem por não causar insônia rebote, a qual ocorre após a interrupção do uso de benzodiazepínicos. São indicados para situações passageiras e não para tratamento crônico.
Zolpidem:[]
Tem meia-vida de 2 horas. É indicado que seja administrado ao deitar, seu uso não é indicado por uma pessoa que acorda com insônia no meio da noite, pois pode causar sedação matutina, retardo do tempo de reação e amnésia anterógrada.
Zaleplona:[]
Tem meia-vida de 1 hora. Tem possibilidade de doses seguras se administradas no meio da noite. A zaleplona pode ser utilizada ao deitar ou para indivíduos que tem dificuldade de conciliar o sono após o deitar. Esse fármaco pode ser utilizado até 4 horas antes da pessoa acordar, se respeitar esse período de 4 horas, não ocorre nenhum efeito colateral. Se a pessoa tomar num intervalo menor do que essas 4 horas, podem ter alguns efeitos colaterais semelhantes aos efeitos colaterais do zolpidem. Exemplo: se uma pessoa acorda às 4 horas da manhã, faz uso da Zaleplona, consegue dormir e acorda novamente às 6 da manhã, ela pode ter efeitos colaterais, pois o período de 4 horas entre a administração do fármaco e o despertar não foi respeitado.
Outros ansiolíticos:[]
Um exemplo são os inibidores seletivos da recaptura de serotonina como a fluoxetina, paroxetina e a sertralina. Esses fármacos além de serem usados como antidepressivos estão sendo usados nos transtornos de ansiedade: como no transtorno obsessivo-compulsivo, na crise do pânico e também na ansiedade generalizada. Em doses menores são utilizados como ansiolíticos, em doses maiores são usados como antidepressivos. Esses fármacos têm se mostrado eficazes no tratamento da ansiedade.
Outro exemplo é o uso de anticonvulsivantes como a Gabapentina e o Valproato, e possuem efeitos ansiolíticos comprovados por potencializar os efeitos de GABA.
-Gabapentina: aumenta a liberação não vesicular de GABA.
-Valproato: aumenta o conteúdo de GABA, pois estimula a síntese de GABA e inibe a degradação de GABA. Aumenta a concentração de GABA por ativar a glutamato descarboxilase (que transforma o glutamato em GABA) e por inibir a gaba transaminase (enzima que degrada GABA).
Hipnóticos vendidos sem prescrição:[]
Difenidramina. É um fármaco considerado seguro e eficaz, o único cuidado é utilizar na hora de dormir, não pode ser usado no meio da noite porque tem meia-vida longa o que pode causar sonolência residual diurna.
Links Externos[]
Vídeo sobre benzodiazepínicos: http://www.youtube.com/watch?v=wNQo0PKsDic&list=PL15CD7363B28B7052
Benzodiazepínicos: uso clínico e perspectivas: http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=3291&fase=imprime
Videoaula psicofarmacologia: http://www.youtube.com/watch?v=QR7UDr6JqX0
Referências[]
1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12 Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
2. PETRY, João Francisco. Anotações em sala, da Disciplina de Farmacologia. Univille.
3.RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale.Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011