Editor: João Francisco Petry
Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Caroline Kreling.
AINES- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS.[]
Os AINES são conhecidos como agentes semelhantes ao ácido acetilsalicílico. São considerados semelhantes, pois possuem efeitos terapêuticos e colaterais parecidos (não sendo parecidos em sua estrutura química).
As ações farmacológicas dos AINES são: efeito anti-inflamatório (inibem a vasodilatação, diminuem o aumento de fluxo local e o edema gerado em função das prostaglandinas); efeito analgésico (impedem a ação das prostaglandinas nas fibras nervosas nociceptivas, pois a prostaglandina atuando nessas fibras sensibiliza outros mediadores químicos como a bradicinina que levam a propagação da dor, ou seja, os AINES diminuem ou impedem a propagação do estímulo doloroso); efeito antipirético (reduzir a temperatura corporal elevada em função da febre. Essa temperatura elevada também ocorre pela ação das prostaglandinas. Como os AINES inibem as prostaglandinas, também atenuam essa ação).
O Hipotálamo é o centro responsável pela regulação da temperatura corporal, mantém o equilíbrio entre a produção e a perda de calor. No hipotálamo há a presença da enzima Cicloxigenase 2 (COX 2), na região do hipotálamo a COX2 estimula a produção de prostaglandinas. A febre é decorrente de vários processos (infecção, lesão tecidual, inflamação, processo maligno), nesses processos ocorre a produção de citocinas (IL-1β, IL-6, interferon-α, β, TNF-α), essas citocinas estimulam a COX2 no hipotálamo, a qual é responsável pela produção de prostaglandinas. Essas prostaglandinas estimulam a formação do AMP cíclico, o qual age no centro de controle térmico hipotalâmico aumentando a temperatura corporal. Os AINES inibem todo esse processo, pois eles impedem a formação de prostaglandinas através da inibição da enzima COX2 no hipotálamo (inibe a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas). Ou seja, os processos que desencadeiam a formação de citocinas podem ocorrer, mas com o uso dos AINES essas citocinas não conseguem estimular a COX2.
Os AINES inibem a formação das prostaglandinas, mas não inibem a formação de outros mediadores inflamatórios como os leucotrienos.
AINES= atuam inibindo a COX. Inibem a formação de prostaglandinas e tromboxanos.
Em resposta a uma lesão celular é ativada a enzima Fosfolipase A2, que atua sobre os fosfolipídios de membrana levando a liberação do ácido araquidônico. Esse ácido pode sofrer ação das Lipoxigenases e formar Leucotrienos ou sofrer ação das Cicloxigenases e formar Prostaglandinas e Tromboxanos. Dessa forma vemos que os AINES, por inibir as Cicloxigenases, impedem a formação de Prostaglandinas e Tromboxanos. Os leucotrienos,prostaglandinas e tromboxanos possuem as suas ações exemplificadas na figura acima.
Há três tipos de Cicloxigenases (COX1, COX2 e COX3). A COX1 também é conhecida como constitutiva e está presente em todos os tecidos (ácido araquidônico estimula a COX1). A COX2 é conhecida como induzível (forma induzida) e está presente nas células inflamatórias. Quem estimula a COX2 são os mediadores químicos, como as citocinas. A COX2 também existe na forma constitutiva no cérebro (presente no hipotálamo- regulação da temperatura corporal) e em algumas regiões renais. A COX3 existe na forma constitutiva e está distribuída no nosso organismo, existem poucos estudos sobre a COX3, não se sabe os efeitos dos fármacos na COX3.
Podemos considerar que a maioria dos efeitos terapêuticos é decorrente da ação dos fármacos sobre a COX2 e que a maioria dos efeitos colaterais é decorrente da inibição da COX1 por alguns fármacos. De modo que um fármaco seletivo para a COX2 seria interessante pelo fato de gerar efeitos terapêuticos com poucos efeitos colaterais.
O Ácido Acetilsalicílico:[]
Liga-se de forma covalente (ligação forte) a COX1 e a COX2. O ácido Acetilsalicílico é considerado um antagonista competitivo irreversível da COX1 e COX2. Inibindo essas duas Cicloxigenases o ácido Acetilsalicílico inibe a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas, e se atuar nas plaquetas inibe a formação de Tromboxano A2 (agregante plaquetário) e das prostaglandinas.
A duração dos efeitos utilizando o Ácido Acetilsalicílico depende da taxa de renovação das Cicloxigenases, em função da ligação irreversível (como a ligação é mais duradoura depende da dissociação do fármaco com a enzima, para que a enzima possa estar ativa novamente). Quando o ácido Acetilsalicílico está ligado a essas enzimas o efeito do fármaco está ocorrendo, pois com a ligação fármaco-enzima há a inibição dessas enzimas.
Na COX1 o Ácido Acetilsalicílco (AAS) acetila uma serina na posição 530, e na COX 2 esse ácido acetila uma serina na posição 516. Essas acetilações fazem com que o Ácido Acetilsalicílico tenha um efeito mais potente do que todos os outros AINES em relação aos efeitos antiinflamatórios.
A COX2 quando acetilada pelo Ácido Acetilsalicílico passa a produzir o ácido- 15 hidroxieicosatetraenóico, esse composto é convertido pela ação de uma Lipoxigenase (5-lipoxigenase) em ácido 15- epilipoxina A4 (esse ácido possui um potente efeito antiinflamatório, o que aumenta o efeito anti-inflamatório do ácido acetilsalicílico, ou seja, esse composto potencializa o efeito anti-inflamatório do AAS). IMPORTANTE: Só a COX2 ACETILADA produz esse composto que potencializa o efeito anti-inflamatório.
Nas plaquetas o AAS causa inibição irreversível da COX1 (ou seja, a COX1 só vai estar “livre” desta ligação com o AAS após a destruição da plaqueta) inibindo a produção de tromboxano A2. Essa inibição persiste por todo o tempo de vida da plaqueta (de 8 a 12 dias). Com a diminuição da produção de tromboxano A2 ocorre um efeito anticoagulante durante todo o tempo de vida da plaqueta (prolonga o tempo de sangramento), esse é o efeito anticoagulante do AAS. Para que se estabeleça um nível normal de tromboxano A2 novamente é necessária a produção de novas plaquetas.
Esse efeito anticoagulante ocorre com pequenas doses do fármaco, com o uso de 40 mg por dia de AAS já ocorre o efeito anticoagulante.
Links Externos[]
Vídeos sobre AINES: http://www.youtube.com/watch?v=FTSO5YAVOks
Antiinflamatórios Não Esteróides Inibidores da
Ciclooxigenase-2 (COX-2): Aspectos Atuais: http://www.scielo.br/pdf/rba/v52n4/v52n4a14.pdf
Os antiinflamatórios não esteroidais:
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3744
Referências[]
1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12 Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
2. PETRY, João Francisco. Anotações em sala, da Disciplina de Farmacologia. Univille.
3.RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale.Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011