Editor: Amanda Lewandowski da Silva
☀Antagonista dos receptores de mineralocorticoides (poupadores de K+)Editar
Aldosterona atua reabsorvendo NaCl e água nos túbulos renais e excretando íons potássio e H+.
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Observe a ação da aldosterona. GUYTON, Arthur C.; EDWARD, John Edward. Tratado de fisiologia médica. 12. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
Os fármacos agem nos receptores de aldosterona para impedir a ação desse mineralocortidoide. Por exemplo: espironolactona e esplerenona, os quais atuam na porção terminal do túbulo distal e ducto coletor.
A ação desses fármacos é muito limitada se não for associado outra classe de medicamentos, isso porque o local onde atuam é responsável por apenas 2% da reabsorção no Na+ filtrado. Entretanto, têm efeitos anti-hipertensivos e prologam a vida de pacientes que sofrem de insuficiência cardíaca, além de trabalharem na prevenção da hipocalemia.
Aldosterona.jpg
Mecanismo dos fármacos antagonistas de aldosterona. LM = membrana luminal, BL = membrana basolateral. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
O receptor de mineralocorticoide é um receptor nuclear (tipo IV). A aldosterona é transportada pela membrana basolateral para o interior da célula tubular renal, não há necessidade de transportador já que ela é lipofílica. Estando dentro da célula a aldosterona se ligará ao receptor específico e, dessa forma, formará um complexo que então será transportado para o núcleo da célula. No núcleo esse complexo se liga a uma sequência específica do DNA e estimula a transcrição gênica, culminando na síntese do RNA mensageiro, o qual é transportado do núcleo para o citoplasma, onde se liga aos ribossomos e estimula a síntese proteica. Duas enzimas importantes são produzidas nesse processo: proteína cinase e Na+/K+ ATPase.
A proteína cinase fosforila canais de sódio presentes na membrana luminal, permitindo a abertura dos canais e difusão do íon presente no lúmen para o interior da célula tubular. Já a Na+/K+ ATPase atua na membrana basolateral transportando 3 íons sódio da célula tubular para o interstício e 2 íons potássio em sentido contrário, isso ocorre através da energia liberada da hidrólise do ATP.
Essa classe de fármacos se liga aos receptores de mineralocorticoides (RM) e impedem a ação da mesma. Logo, o sódio, que antes se difundia para a célula por canais de vazamento, não consegue mais ser transportado do lúmen para o interior da célula, isso gera estado de hiperpolarização da membrana luminal. Essa hiperpolarização reduz a diferença de potencial elétrica transmembrana, assim não há gradiente elétrico que permita a saída de K+ e outros cátions da célula para o lúmen tubular, uma vez que este último está mais eletropositivo, e consequentemente reduz-se a excreção de K+. Esses efeitos se assemelham ao efeito de outra classe de diuréticos, os inibidores de canais de sódio, os quais também tinham como característica poupar potássio.
Bloqueador do receptor de aldosterona.jpg
Bloqueador do receptor de aldosterona. Disponível em: http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/5212/abordagem_da_doenca_renal_cronica_%E2%80%93_biff_f_palmer_michael_k_hise.htm
O principal efeito dos fármacos antagonistas da aldosterona é o aumento da excreção de NaCl, já que a reabsorção do sal foi suprimida.
A eficácia da ação desses medicamentos depende dos níveis de aldosterona de cada indivíduo (quanto maior o nível de mineralocorticoide mais eficaz é o fármaco). Espironolactona pode se ligar a receptores de progesterona e androgênios e atuar como agonista, isso pode gerar algumas respostas indesejadas como ginecomastia, impotência e irregularidades menstruais. A esplerenona não tem tanta afinidade por esses receptores, ademais, não é tão usada como alternativa terapêutica como a espironolactona, isso porque se conhece pouco da esplerenona quando comparado á espironolactona.
A espironolactona é parcialmente absorvida (65%) e vastamente metabolizada, sofre metabolismo hepático durante a primeira passagem pelo fígado, diminuindo a sua biodisponibilidade. Tem bastante afinidade por proteínas plasmáticas e possui uma meia vida curta de 1,6 horas. Depois de metabolizada dá origem a um metabólito ativo, chamado de canrenona, esta, por sua vez, possui uma meia vida longa, 16,5 horas, o que aumenta a duração da ação do fármaco. A canrenona depois é metabolizada formando metabólitos inativos e, então, é eliminada. A esplerenona tem meia vida de aproximadamente 5 horas e é metabolizada no fígado pelas enzimas CYP formando metabólitos inativos, para então poder ser eliminada.
Efeitos adversos da espironolactonaEditar
• Podem causar hipercalemia já que são poupadores de potássio;
• Podem causar ginecomastia, impotência, irregularidade menstrual, hirsutismo (pelos na mulher, em regiões anatômicas comuns do sexo masculino), redução de libido e engrossamento da voz. Isso pode ocorrer se o fármaco se ligar a receptores de progesterona e androgênios;
• Diarreia, gastrite, sangramento gástrico e úlceras pépticas;
• Em nível de Sistema Nervoso Central: sonolência, letargia, confusão mental, cefaleia e ataxia.
Efeitos adversos da esplerenonaEditar
• Hipercalemia
• Desconforto gastrointestinal
Contra indicaçõesEditar
• Pacientes que tenham hipercalemia, ou risco aumentado para o desenvolvimento dessa característica, por exemplo doentes renais crônicos.
• Pacientes que tenham de úlcera ou história de úlcera péptica.
Usos terapêuticosEditar
Os mais comuns usos terapêuticos são para tratamento de edema e hipertensão arterial sistêmica, associados a diuréticos tiazídicos ou de alça (mais potente), como forma de equilibrar a concentração de K+, pois os antagonistas de receptor de mineralocorticoides retém potássio e os diuréticos fazem ação contrária. Dessa forma, diminui o risco de desenvolver hipercalemia.
Em relação à esplerenona, é um fármaco menos conhecido, mas tem se mostrando seguro e eficaz, tem efeitos adversos mais brandos que os da espironolactona, entretanto a meia vida é menor, limitando o tempo de ação do medicamento.
Espironolactona e esplerenona podem ser usados ainda no tratamento de insuficiência cardíaca, hiperaldosteronismo primário e secundário e hipertensão essencial resistente.
Referências bibliográficasEditar
1. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
2. SILVA, AL. Anotações em sala de aula a partir da aula ministrada pela professora Daniela Dewling de Lima.
3. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
Colaboradores: Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Kreling.
Antagonista dos receptores de mineralocorticoides (poupadores de K+)[]
Aldosterona atua reabsorvendo NaCl e água nos túbulos renais e excretando íons potássio e H+.
Observe a ação da aldosterona. GUYTON, Arthur C.; EDWARD, John Edward. Tratado de fisiologia médica. 12. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
Os fármacos agem nos receptores de aldosterona para impedir a ação desse mineralocortidoide. Por exemplo: espironolactona e esplerenona, os quais atuam na porção terminal do túbulo distal e ducto coletor.
A ação desses fármacos é muito limitada se não for associado outra classe de medicamentos, isso porque o local onde atuam é responsável por apenas 2% da reabsorção no Na+ filtrado. Entretanto, têm efeitos anti-hipertensivos e prologam a vida de pacientes que sofrem de insuficiência cardíaca, além de trabalharem na prevenção da hipocalemia.
Mecanismo dos fármacos antagonistas de aldosterona. LM = membrana luminal, BL = membrana basolateral. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
O receptor de mineralocorticoide é um receptor nuclear (tipo IV). A aldosterona é transportada pela membrana basolateral para o interior da célula tubular renal, não há necessidade de transportador já que ela é lipofílica. Estando dentro da célula a aldosterona se ligará ao receptor específico e, dessa forma, formará um complexo que então será transportado para o núcleo da célula. No núcleo esse complexo se liga a uma sequência específica do DNA e estimula a transcrição gênica, culminando na síntese do RNA mensageiro, o qual é transportado do núcleo para o citoplasma, onde se liga aos ribossomos e estimula a síntese proteica. Duas enzimas importantes são produzidas nesse processo: proteína cinase e Na+/K+ ATPase.
A proteína cinase fosforila canais de sódio presentes na membrana luminal, permitindo a abertura dos canais e difusão do íon presente no lúmen para o interior da célula tubular. Já a Na+/K+ ATPase atua na membrana basolateral transportando 3 íons sódio da célula tubular para o interstício e 2 íons potássio em sentido contrário, isso ocorre através da energia liberada da hidrólise do ATP.
Essa classe de fármacos se liga aos receptores de mineralocorticoides (RM) e impedem a ação da mesma. Logo, o sódio, que antes se difundia para a célula por canais de vazamento, não consegue mais ser transportado do lúmen para o interior da célula, isso gera estado de hiperpolarização da membrana luminal. Essa hiperpolarização reduz a diferença de potencial elétrica transmembrana, assim não há gradiente elétrico que permita a saída de K+ e outros cátions da célula para o lúmen tubular, uma vez que este último está mais eletropositivo, e consequentemente reduz-se a excreção de K+. Esses efeitos se assemelham ao efeito de outra classe de diuréticos, os inibidores de canais de sódio, os quais também tinham como característica poupar potássio.
Bloqueador do receptor de aldosterona. Disponível em: http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/5212/abordagem_da_doenca_renal_cronica_%E2%80%93_biff_f_palmer_michael_k_hise.htm
O principal efeito dos fármacos antagonistas da aldosterona é o aumento da excreção de NaCl, já que a reabsorção do sal foi suprimida.
A eficácia da ação desses medicamentos depende dos níveis de aldosterona de cada indivíduo (quanto maior o nível de mineralocorticoide mais eficaz é o fármaco). Espironolactona pode se ligar a receptores de progesterona e androgênios e atuar como agonista, isso pode gerar algumas respostas indesejadas como ginecomastia, impotência e irregularidades menstruais. A esplerenona não tem tanta afinidade por esses receptores, ademais, não é tão usada como alternativa terapêutica como a espironolactona, isso porque se conhece pouco da esplerenona quando comparado á espironolactona.
A espironolactona é parcialmente absorvida (65%) e vastamente metabolizada, sofre metabolismo hepático durante a primeira passagem pelo fígado, diminuindo a sua biodisponibilidade. Tem bastante afinidade por proteínas plasmáticas e possui uma meia vida curta de 1,6 horas. Depois de metabolizada dá origem a um metabólito ativo, chamado de canrenona, esta, por sua vez, possui uma meia vida longa, 16,5 horas, o que aumenta a duração da ação do fármaco. A canrenona depois é metabolizada formando metabólitos inativos e, então, é eliminada. A esplerenona tem meia vida de aproximadamente 5 horas e é metabolizada no fígado pelas enzimas CYP formando metabólitos inativos, para então poder ser eliminada.
Efeitos adversos da espironolactona[]
• Podem causar hipercalemia já que são poupadores de potássio;
• Podem causar ginecomastia, impotência, irregularidade menstrual, hirsutismo (pelos na mulher, em regiões anatômicas comuns do sexo masculino), redução de libido e engrossamento da voz. Isso pode ocorrer se o fármaco se ligar a receptores de progesterona e androgênios;
• Diarreia, gastrite, sangramento gástrico e úlceras pépticas;
• Em nível de Sistema Nervoso Central: sonolência, letargia, confusão mental, cefaleia e ataxia.
Efeitos adversos da esplerenona[]
• Hipercalemia
• Desconforto gastrointestinal
Contraindicações[]
• Pacientes que tenham hipercalemia, ou risco aumentado para o desenvolvimento dessa característica, por exemplo doentes renais crônicos.
• Pacientes que tenham de úlcera ou história de úlcera péptica.
Usos terapêuticos[]
Os mais comuns usos terapêuticos são para tratamento de edema e hipertensão arterial sistêmica, associados a diuréticos tiazídicos ou de alça (mais potente), como forma de equilibrar a concentração de K+, pois os antagonistas de receptor de mineralocorticoides retém potássio e os diuréticos fazem ação contrária. Dessa forma, diminui o risco de desenvolver hipercalemia.
Em relação à esplerenona, é um fármaco menos conhecido, mas tem se mostrando seguro e eficaz, tem efeitos adversos mais brandos que os da espironolactona, entretanto a meia vida é menor, limitando o tempo de ação do medicamento.
Espironolactona e esplerenona podem ser usados ainda no tratamento de insuficiência cardíaca, hiperaldosteronismo primário e secundário e hipertensão essencial resistente.
Referências bibliográficas[]
1. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
2. SILVA, AL. Anotações em sala de aula a partir da aula ministrada pela professora Daniela Dewling de Lima.
3. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
Links externos[]
1. Pharmacology Diuretics - http://www.youtube.com/watch?v=NzdvoGZquIk&feature=share&list=UUesNt4_Z-Pm41RzpAClfVcg&hd=1 (A parte de antagonistas de receptor de aldosterona começa em 13:27).
2. Renin Angiotensin Aldosterone System - http://www.youtube.com/watch?v=bY6IWVgFCrQ&hd=1
3. Spironolactone - http://www.youtube.com/watch?v=HOxST_ElcEU&hd=1
4. Aldosterone inhibition - http://www.youtube.com/watch?v=DNs-Kl41hKg&hd=1