'Editora: Ana Carolina Simoneti '
'Colaboradoras: Ana Laura Milhazes, Beatriz Cernescu, Gabrielly de Araújo e Sophia Martins Barbosa.'
Introdução[]
Complexo Principal de Histocompatibilidade (HLA/MHC)
A tarefa de exibir os antígenos dos micróbios ligados ás células, para o reconhecimento pelos Linfóticitos T, é executada por proteínas especializadas, que são codificadas por genes em um locus é designado complexo de histocompatilidade principal (MHC). O MHC foi descoberto como um amplo locus contendo genes altamente polimóficos que determinavam o resultado dos transplantes de tecidos entre indicíduos. De fato, as moléculas do MHC são componentes integrais dos ligantes que a maiorias das células T reconhece, porque os receptores de antígenos das células T são realmente específicos para os complexos dos antígenos peptídicos estranhos e as moléculas do próprio MHC.
MHC:
- Contém genes altamente polimórficos. São componentes integrais dos ligantes que a maioria das células T reconhece.
- Função: apresentação dos peptídeos ás células T.
Genes de histocompatilidade: genes responsáveis por produzirem proteínas transmembrânicas e que fazem com que um tecido enxertado seja semelhante aos próprios tecidos. Os genes que determinam o destino dos tecidos enxertados estão presentes em todas as espécies de mamíferos.
HLA/MHC:
• Classe I: todas as células nucleadas (principalmente as proteínas que precisam ser recicladas).
• Classe II: presentes principalmente sobre as superfícies dos macrófagos, dos linfócitos B e dos linfócitos T.
-As
moléculas do complexo de histocompatibilidade principal das classes I e II são únicas.
-O principal determinante da expressão da molécula do MHC na superfície celular é a taxa de transcrição.
-A transcrição de moléculas de classe I e II é independentemente regulada na mesma célula.
MOLÉCULAS DO MHC CLASSE I:
Formação: duas cadeias polipeptídicas separadas- uma cadeia alfa ou pesada, e uma cadeia beta.
Unem fragmentos de proteínas estranhas e formam complexos que possam ser apresentados e reconhecidos pelos linfócitos T.
• Separação da molécula em 4 domínios diferentes:
1. Domínio de ligação com peptídeo: corresponde ás cadeias alfa1 e alfa2, que interagem com os antígenos.
2. Domínio tipo imunoglobulina: corresponde ás cadeias alfa3 e beta1 (a ligação com o CD8 se faz com a parte não polimórfica da molécula de Classe I, umas das alças em projeção da cadeia alfa3).
3. Domínio transmembrânico: ancoragem da molécula á membrana plasmática.
4. Domínio citoplasmático: para envio das respostas á célula. Porção não conservada entre as diferentes moléculas do MHC Classe I.
MECANISMOS DE AÇÃO:[]
O LT reconhece patógenos intracelulares (principalmente). Quando um vírus invade o organismo, este penetra no interior da célula através de um receptor específico, e assim insere seu material genético, associando este, com o da própria célula.
HLA I – Expressa:
• Proteínas próprias que foram alteradas e precisam ser recicladas
• Infecção (principalmente viral)
Quando partes do patógeno são expressas no HLA I, “quem” faz o reconhecimento são os Linfócitos T citotóxicos. Há a presença de TCR (glicoproteínas da membrana) + duas proteínas acessórias, que emitem sinais para o LT citotóxico. As glicoproteínas acessórias são a CD3 e principalmente a CD8 , sendo a última exclusiva do LT citotóxico. No momento do encaixe das glicoproteínas de membrana no HLA tipo I, as células dendríticas também ligam seus próprios HLAs a essas glipoproteínas, a fim de adquirirem memória para as proteínas próprias.
Obs:
-Os receptores que não conseguem se encaixar efetivamente são eliminados no timo.
- Células que apresentam TCRs que se encaixam e assim permanecem, têm de ser eliminadas por seleção tímica, pois podem ser ativadas eternamente resultando em danos para o organismo.
Como citado acima, os MHC são separados em domínios, o domínio de ligação com os peptídeos, formam uma fenda de tamanho pequeno, que requer que os antígenos sejam metabolizados intracelularmente para produzir fragmentos que se encaixam á fenda e possam ser processados. Assim, o TCR foi projetado para se encaixar- como chave em uma fechadura- á parte do complexo de histocompatilidade principal que contém o fragmento do antígeno.
Os linfócitos T possuem dois subgrupos principais que diferem em sua capacidade de ligar-se a uma das duas classes MHCs.
1. O subgrupo de LT com uma molécula CD8 sobre a superfície pode ligar-se a moléculas da classe I MHC
2. O subgrupo de linfócitos T com uma molécula CD4 sobre a sua superfície pode ligar-se a moléculas da classe II do MHC Para que células T virgens se tornem ativadas é necessário que elas reconheçam, na superfície de uma célula apresentadora de antígeno profissional (APC), um fragmento peptídico estranho ligado a uma molécula de MHC própria. A ativação exige também a emissão simultânea de um sinal co-estimulatório pelas células apresentadoras de antígeno especializadas. As móléculas co-estimulatórias, encontradas na superfície das APCs, são denominadas moléculas B7 . O receptor para moléculas B7, denominado CD28, é encontrado na superfície de células T.
HLA tipo I: Expressa B7
TCR: Expressa CD28
B7 e CD28 se encaixam e sinalizam o núcleo para ser ativado. Depois dessa ativação secundária, é expresso um receptor regulatório: CTLA4, que se liga também ao B7 para regular essa atividade da célula. A ligação do complexo peptídeo MHC ao receptor de célula T (TCR) e a ligação de B7 a CD28, na célula T, dirigem a ativação e expansão de células T que encontraram o antígeno específico apresentado por uma APC. A ativação das células T virgens induz a expressão e secreção de IL-2, assim como a expressão de receptores de alta afinidade para IL-2 na superfície das células T antígeno-específicas. A união da IL-2 com o receptor de alta afinidade permite a progressão ao longo do ciclo celular. A ativação das células T causa também a expressão, na superfície celular da célula T, de uma molécula chamada CD40 ligante (CD154). Esta molécula se liga a CD40 na superfície das células B, ativando-as a expressarem B7 na sua superfície, o que conduz mais tarde, à resposta de célula T.
obs: A expressão de CD40 se dá por LB (principalmente) e LT.
• LT auxiliar produz e secreta linfotoxinas:
-Perforinas: “furam” o patógeno resultando em inúmeros poros.
-Granzimas: entram por esses poros e invadem a célula, ativando caspases e nucleases que resultam em apoptose da célula alvo.
• A NK mata a célula mesmo sem o receptor HLA I, caso haja o receptor, a NK atua inativando-o. • Em uma infecção por vírus, o alvo é o LT auxiliar o qual intensifica a resposta do sistema imune. • RFA 1 (da célula nucleada) e ICAM 1 (do linfócito T citotóxico) fazem a adesão entre as duas células.
Assim, toda vez que uma célula é infectada por um vírus, ela produz um sinal para as células adjacentes, que por sua vez produzem e secretam interferon alfa e beta. As células que contém interferon interferem na modificação que o vírus causaria normalmente no núcleo dessas células; porém, atualmente, eles conseguem muitas vezes, inativar a ação do interferon.
1) CONTEXTO TECIDUAL[]
O macrófago fagocita o antígeno. No Complexo de Golgi há HLA, e na expressão, a fenda de ligação do HLA de classe II é relativamente maior, expressando peptídeos de estruturas que foram internalizadas. As células carregam um fragmento do antígeno para o LT auxiliar que estão na periferia dos linfonodos.
- CD3 E CD4: primeiro sinal para o LTa. - Expressam B7 e CD28: segundo sinal para o LTa. -Ligação entre B7 e CD40, sinais são emitidos, o LB deixa de produzir IgM e passa a produzir IgG.
2) CONTEXTO CIRCULANTE[]
Os LB têm imunoglobulinas de superfície capazes de reconhecer variáveis epítopos. Quando há um reconhecimento de um patógeno, as estruturas acessórias sinalizam para que os linfócitos B internalizem o alvo (tanto o patógeno inteiro, como “pedaços” dele).
• O LT auxiliar depois da primeira e segunda sinalização passa a produzir citocinas (proteínas sinalizadoras), que sinalizam positivamente (ativando a resposta imune), ou negativamente (inibindo a resposta imune). O LTa ou produz citocinas do tipo 1 ou do tipo 2, separadamente.
• No contexto de bactérias e vírus: produz citocinas tipo I para melhor combate.
CITOCINAS TIPO 1:
• Interleucina 2 (IL-2): ativa proliferação LTa, LTc SECUNDARIAMENTE
• Interferon gama: aumenta acentuadamente o nível de expressão das moléculas de classe I
• Fator de necrose tumoral (TNF alfa)
CITOCINAS TIPO 2:
• Interleucina 4 (IL-4): prolifera LB, fazendo com que eles passem a produzir IgE
•Interleucina 5 (IL-5): proliferação e estimulação de LB e produção de aloanticorpos (citocinas nos transplantes)
• Interleucina 10 (IL-10): proliferação e estimulação de LB e produção de aloanticorpos (citocinas nos transplantes)
Obs: além do encaixe de TCR e HLA, o macrófago produz Interleucina 12 (IL-12) que sinaliza o LTa a produzir o tipo de interleucina necessária (através da citocina do tipo 1 ou tipo 2 )
• Interleucina 2: fator de estimulação da proliferação de linfócitos -LB e LT (principalmente). A IL-2 normalmente é alvo de imunossupressores (rejeição á transplantes)
• INTERFERON gama: regula a própria célula (linfócito T auxiliar) a NÃO produzir citocinas do tipo 2 quando esta produz citocinas do tipo 1.
obs: a maioria dos tipos celulares expressa pouca ou nenhuma molécula de classe II, exceto quando expostas a altos níveis de IFN-gama. Em algumas células, outros mediadores, como o TNF serão necessários para agir como co-sinais para a indução. Essas células não têm probabilidade de apresentar antígenos aos linfócitos T CD4 exceto em circunstâncias incomuns.
Links Externos:[]
http://www.usp.br/gmab/discip/zab1304/aula5.pdf
http://www.slideshare.net/labimuno/complexo-principal-de-histocompatibilidade-chp
http://www.youtube.com/watch?v=SN-rrvM7d5Y
http://www.youtube.com/watch?v=QU_edDJuRPg
http://www.youtube.com/watch?v=HYAmlmXfLuY
http://www.youtube.com/watch?v=wnHVJW8cmwU
Referências:[]
- ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011
- IMUNOLOGIA MÉDICA Sttites, D.P.; Terr, A.I; Parslow, T Guanabara Koogan 10ª Ed 2004
- IMUNOLOGIA Roitt, I.Brostoff.J Male.D. Ed.Manole 6ª Edição 2003
- SIMONETI, Ana C., Anotações da aula da Disciplina de Imunologia. UNIVILLE