Autoimunidade

Editora: Sophia Martins Barbosa

Colaboradoras: Gabrielly de Araújo, Ana Laura Milhazes, Beatriz Poliseli Cernescu e Ana Carolina Simoneti

Conceito[]

Autoimunidade é um paradoxo imunológico, uma vez que nosso sistema imunológico funciona do sentido de nos defender daquilo que nos é estranho, e por isso não há sentido para que ele se volte contra o seu self. A autoimunidade consiste numa resposta imunológica que é específica para antígenos próprios. Além disso, resulta da falência do sistema imunológico, humoral e celular, que não é capaz de distinguir o self do não-self. É esta falência que vai levar à formação de autoanticorpos e Células T autorreativas.

Não há como falar de autoimunidade, sem falar de tolerância. A tolerância imunológica é a não responsividade a um antígeno, induzida pela exposição prévia a este antígeno. Quando um linfócito entra em contato com um antígeno, ele pode induzir uma reposta imunológica contra este ou pode ficar inativo, levando a tolerância.

Antígenos que tem a capacidade de induzir tolerância são denominados de tolerógenos e antígenos que geram reposta imune, são chamados de imunógenos. Normalmente, um indivíduo é tolerante aos seus próprios antígenos, fato denominado de Autotolerância. Uma falha nesse sistema, leva a reações de autoimunidade e a doenças autoimunes.

Tolerância Central[]

É o principal mecanismo de tolerância. Ocorre a nível dos órgãos linfoides primários. Durante a fase de maturação de linfócitos B e T ocorre uma produção de genes, o que permite uma grande diversidade de receptores, e nessa diversidade podem surgir receptores que reconheçam antígenos do próprio organismo. O papel da tolerância é erradicar esses clones de células B ou T que sejam autorreativos, por um mecanismo de seleção negativa que ocorre nos órgãos linfoides primários.

No entanto, é possível que indivíduos completamente saudáveis tenham em circulação células maduras autorreativas e autoanticorpos, o que fez levar a hipótese de outro mecanismo de tolerância, a Tolerância Periférica. Mas por que a necessidade de uma tolerância periférica? Pois nem todos os antígenos são apresentados ao timo e a medula óssea, e também porque existem linfócitos B e T autorreativos que possuem um nível de afinidade intermediário com o autoantígeno, não sendo estes completamente eliminados e podendo aparecer na circulação.

ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011.

Tolerância Periférica[]

Mecanismos adicionais de tolerância periférica funcionam em tecidos periféricos para prevenir a ativação de linfócitos autorreativos que tenham escapado da tolerância central. Esse tipo de tolerância é muito importante para a manutenção da não responsividade aos antígenos próprios que estão expressos nos tecidos periféricos e para tolerância aos antígenos próprios que são expressos somente na vida adulta, depois que linfócitos maturos foram gerados.

Etiopatogenia[]

A autoimunidade é resultado de componentes genéticos, desrregulação do sistema imune e ambientais. Dentre os componentes ambientais, temos: infecções microbianas e virais, fármacos e químicos, além de outros iniciadores não infecciosos. É importante ressaltar que qualquer componente isolado é insuficiente para o estabelecimento da doença, sendo assim, podemos dizer que a patogenia da autoimun

idade é multifatorial.

As doenças autoimunes, em sua maioria, são poligênicas, e numerosos genes de suscetibilidade contribuem para o desenvolvimento da doença. A maior contribuição é dos genes do MHC. Há evidências de que outros genes influenciem a seleção ou regulação de linfócitos autorreativos.

Hipóteses[]

1. Ativação policlonal de LT e LB autorreagentes: O citomegalovírus (CMV) e o Epstein-Barr (EB) são ativadores policlonais de linfócitos B e T. E ainda, algumas toxinas estafilocócicas são superantígenos e ativadores policlonais de LT podendo ativar LT autorreativos.

Figura 4. Ativação de uma célula T por um antígeno normal e por um superantígeno. (MULLER-ALOUF, H et al: Superantigen bacterial toxins: state of the art. Toxicon. 2000; 8:713-6.) Fonte: slides da Prof Maristela

2. Ativação preferencial de TH1 ou TH2, com desequilíbrio entre as citocinas: Quando há desequilíbrio das citocinas TH1, há predisposição a esclerose múltipla e diabetes mellitus tipo 1; Quando há desequilíbrio das TH2, há predisposição ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) com proliferação de LB e aumento de autoanticorpos.

IMPORTANTE: As citocinas do tipo 17 (IL-22,IL-17,IL-21,etc) produzidas por LT auxiliares estão relacionadas a processos inflamatórios extremos e precoces, produzindo citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de células TH1 para locais de inflamação. Na artrite reumatóide, essas citocinas estão em excesso.

3. Mimetismo molecular: É quando há semelhança de sequências proteicas entre moléculas próprias e estranhas. Isso não é vantajoso pois pode desencadear fenômenos de autoimunidade. A Febre Reumática é o exemplo clássico, pois há uma analogia entre a miosina cardíaca e alguns componentes celulares do Estreptococos grupo A. Na Hepatite Autoimune a proteína do HBV/HP1 que são parecidas com o citocromo P452D6 que pertence ao self. O mimetismo também ocorre do Diabetes tipo I, onde o vírus coxaquie B4 tem semelhança com o ácido glutâmico descarboxilase das células beta. E na doença de Chagas, o T. cruzi faz mimetismo molecular com a laminina.

4. Quebra da tolerância imunológica: No timo, os linfócitos T são apresentados a todas as células do organismo, para que haja encaixe entre HLA e TCR (receptor), para que haja reconhecimento das células próprias do organismo. No desencadeamento de doenças autoimunes, pode haver quebra da tolerância central e da tolerância periférica. Na quebra da tolerância central pode haver deleção, onde a apresentação constante leva a expressão Fas(receptor) e FasL(ligante), o que ativa a apoptose dos LT autorreagentes. Isso foi evidenciado em pesquisas com camundongos, onde os que tinham mutação no gene Fas, desenvolviam autoimunidade. Já a quebra da tolerância periférica, pode ocorrer por anergia (inativação da célula), deficiências das proteína B7 e CTLA-4, levam a autoimunidade. Mas a quebra da tolerância periférica também pode ser por supressão, alguns LTCD4 ao se encontrarem com antígenos próprios, se transformam em células regulatórias (TRAGs) que produzem proteínas supressoras da resposta imune (IL-10 e TGF beta). Esta capacidade depende da ativação do fator transcrição FOXP3.

5. Suscetibilidade genética a doenças autoimunes associados aos HLA's: Acredita-se que HLAs que expressam mal os autoantígenos na fase da seleção clonal (timo) são ineficientes na apresentação dos antígenos próprios levando a seleção negativa defeituosa das células T. Alguns alelos tem a capacidade formarem complexos estáveis com peptídeos próprios e de ativar constantemente LT. E ainda é sugerido que o aparecimento de MHC II em células que normalmente não apresentam tal estrutura poderia induzir autoimunidade. Exemplo disso pode ocorrer nas células beta das ilhotas de langerhans, desencadeando o diabetes tipo 1; nos tirócitos, Doença de Graves e Hashimoto e nos hepatócitos, a hepatite autoimune. Há ainda uma hipótese de que INF GAMA E TNF ALFA liberados no local de uma invasão viral, podem “induzir” a expressão de mhc ii em vários tipos celulares.

Células Dendríticas e Autoimunidade[]

Há dois tipos de células: a mielóide que produz IL-2 e a plamocitóide que produz INF-alfa. Os imunecomplexos(IC) formados com autoanticorpos resultantes de células apoptóticas são reconhecidos pelos receptores Toll 7,8 e 9 (intracelular) das dendrídicas. Além disso, várias observações clínicas confirmaram o papel crítico de IFN- α na etiopatogenia de doenças auto-imunes.

Existem também, várias evidências que têm demonstrado que a ativação de células dendríticas (DCs) através dos receptores Toll -like (TLR) em indivíduos geneticamente predispostos , pode induzir a auto-imunidade através da produção de citocinas pró-inflamatórias, especialmente interferons do tipo I ( IFN- α e IFN- β ).

Fatores Genéticos Não Associados ao HLA[]

Há evidencias de que mulheres tem uma predisposição maior a doenças autoimunes devido ao hormônios femininos. Além disso, temos outros fatores genéticos na autoimunidade:

• DEFICIÊNCIA DO SITEMA COMPLEMENTO (C3 E C4) E RECEPTORES Fc GAMA, o que resulta na incapacidade de remover os imunecomplexos da circulação.

• MUTAÇÃO DO GENE Faz COMPROMETENDO O MECANISMO DE MORTE CELULAR PROGRAMADA, faz com que não ocorra a apoptose e assim, há uma grande proliferação de linfócitos.

Links Externos[]

Referências[]

ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011.
IMUNOLOGIA Roitt, I.Brostoff.J Male.D. Ed.Manole 6ª Edição 2003.
ARAUJO, Gabrielly de, Anotações em sala disciplina de Imunologia. UNIVILLE 2013.
MILHAZES, Ana Laura. Anotações em sala disciplina de Imunologia. UNIVILLE. 18/03/2013