Editor: Amanda Lewandowski da Silva
Colaboradores: Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Kreling.
GABA - Neurotransmissor inibitório[]
O processo de formação do GABA tem como percursor o glutamato, o qual sofrerá a ação da enzima glutamato descarboxilase (retirada de grupamento carboxila/COOH) e se transformará em GABA. Esse processo ocorre no terminal nervoso e o neurotransmissor formado será armazenado em vesículas, para posteriormente, ser liberado. Vale ressaltar que a enzima glutamato descarboxilase é marcadora de neurônio gabaérgico, uma vez que só está presente em neurônios que liberam GABA.
No cérebro o GABA é o principal neurotransmissor inibitório, entretanto no tronco cerebral e na medula espinhal existe outro neurotransmissor inibitório, a glicina. O GABA tem concentrações abundantes no sistema nigroestriado e concentrações moderadas preenchendo a substância cinzenta.
Perceba o GABA sendo degradado pela enzima GABA transaminase e formando semialdeído succínico e alfa oxoglutamato. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011
baérgico (liberam GABA). A maior parte desses neurônios são interneurônios curtos, que devido a anatomia não se ramificam, uma menor parte são tratos gabaérgico longos que se ramificam atingindo outros locais como o cerebelo e o corpo estriado. Esses neurônios com característica de se ramificar são chamados neurônios de projeção. Praticamente todos os neurônios são sensíveis ao efeito inibitório mediado por GABA, ou seja, o GABA modula a liberação de outros neurotransmissores, diminuindo a concentração desses transmissores, já que o GABA tem efeito inibitório. Essa modulação ocorre quando o GABA se liga aos seus receptores:
• Receptor GABAa: é um canal iônico regulado por ligante (receptor tipo I). Pertence a mesma classe estrutural do receptor nicotínico da acetilcolina, pois é formado por 5 subunidades proteicas que atravessam a membrana formando um poro. No caso do GABA esse canal iônico é um canal de cloreto. Quando o GABA se ligar ao GABAa causará a abertura do canal de Cl-, a entrada desse íon na célula provoca hiperpolarização, demostrando assim um efeito inibitório do GABA, já que interromperá a despolarização. Essa é uma das maneiras dos anticonvulsivantes atuar. Esse receptor está localizado nas terminações pré e pós sinápticas, logo, são os lugares de atuação do neurotransmissor.
Quando o GABA se liga ao canal iônico permite a difusão de Cloreto. Imagem retirada dos slides da Professor Daneila Dlwing.
• Receptor GABAb: é um receptor acoplado à proteína G (tipo II). Podem atuar tanto em neurônio pré quanto pós sináptico, e em ambas as localizações o GABA irá ativar a proteína Gi , assim, inibirá a adenilato ciclase, entretanto o resultado dessa ativação será diferente para cada local de atuação. Quando o neurotransmissor se liga ao GABAb no terminal pré sináptico inibe a abertura de canal de cálcio, para que não ocorra potencial de ação e diminuir a liberação de neurotransmissores. Atuando em receptor GABAb pós sináptico, o GABA provocará a abertura de canal de potássio para, dessa forma, causar hiperpolarização.
Captação de GABA e glutamato – comparação[]
Imagem retirada dos slides da Professor Daneila Dlwing.
A captação do principal neurotransmissor inibitório (GABA) e do principal neurotransmissor excitatório (glutamato) é muito semelhante. Quando em excesso na fenda sináptica o GABA é recaptado para o terminal nervoso por um cotransportador de sódio e GABA. Depois, o sódio que entrou no terminal voltará para o meio extracelular através da bomba sódio potássio ATPase. O neurotransmissor inibitório dentro do terminal será transportado para o interior das vesículas caso haja liberação de íon hidrogênio pela vesícula. Perceba que o mesmo mecanismo acontece no terminal nervosglutamatérgico.
Retirada de GABA da fenda[]
O neurotransmissor GABA pode ser recaptado para o terminal sináptico de duas formas: pelos astrócitos e pelo próprio terminal nervoso. O astrócito é importante na retirada do excesso de GABA da fenda sináptica porque só a atuação do terminal nervoso não seria suficiente para realizar essa ação. Alguns transportadores proteicos levam GABA para o interior dos astrócitos, lá, pela ação da enzima GABA transaminase haverá transformação do GABA em glutamato. Em seguida, a enzima glutamina sintase forma glutamina a partir do glutamato. Essa glutamina sai dos astrócitos e vai para o meio extracelular. Proteínas transportadoras levam a glutamina para o terminal nervoso gabaérgico, onde será transformada em glutamato por ação da enzima glutaminase, em um processo de desaminação. O glutamato no terminal nervoso transforma-se em GABA através da enzima glutamato descarboxilase, e então o neurotransmissor formado será armazenado em vesículas.
Glicina – Neurotransmissor inibitório[]
Está presente em concentrações elevadas na substância cinzenta da medula. Atua em receptor ionotrópico (tipo I), que nesse caso é um canal iônico dependente de ligante de cloreto, e assim, quando a glicina se liga a esses canais iônicos causará a abertura dos canais e permitirá que os íons cloreto entrem na célula. Esse processo resultará em hiperpolarização, efeito inibitório, já que o cloreto interrompe a despolarização celular.
A Estricnina funciona como antagonista de glicina pois é uma substância que se liga ao sítio ativo do neurotransmissor (inibidor competitivo) e, desse modo, impede a ligação da glicina no receptor, consequentemente a hiperpolarização será afetada. A estricnina é comumente utilizada como veneno contra animais parasitas, como ratos.
Finalização da ação dos neurotransmissores aminoácidos (glutamato, GABA e glicina)[]
A finalização se dá pela recaptura desses neurotransmissores em direção ao terminal nervoso pré-sináptico e aos astrócitos, pode dizer então, que há duas maneiras de finalização. Isso ocorre com o auxílio de transportadores específicos dependentes de sódio. Caso haja uma inibição da captura de glutamato pelas células gliais (astrócitos), pode resultar em convulsões. Entretanto, se for uma inibição da captura de GABA, pode-se causar relaxamento excessivo.
Histamina – Neurotransmissor inibitório e excitatório[]
Está presente no cérebro em quantidades menores do que em outros tecidos, como pele e pulmões. O corpo celular de neurônios histaminérgicos se encontra no hipotálamo, de onde pode haver ramificações para outras regiões cerebrais. A histamina é um neurotransmissor que não possui mecanismo de captura, logo, é degrada na fenda sináptica por um processo de metilação mediado pela enzima N-metil transferase, formando produtos inativos. A histamina pode atuar nos receptores metabotrópicos H1, H2 e H3: (44) 999679899
Receptor H1: presente principalmente em neurônios pós sinápticos. É um receptor acoplado à proteína Gq, e por isso, tem efeito excitatório, favorecendo o alerta e a manutenção do estado despertado. Alguns medicamentos anti-histamínicos causam sono, justamente por atuarem nesse receptor.
Receptor H2: presente em neurônios pós sinápticos. É um receptor acoplado à proteína Gi, por isso, tem ação inibitória.
Receptor H3: assim como o anterior também está acoplado à proteína Gi, entretanto, em neurônio pré sináptico. Funciona como autoreceptor, reduzindo a síntese e liberação de histamina.
A ações específicas do receptor H3 são ainda desconhecidas, mas em relação ao H1 e H2, controlam a ingestão de água e alimentos e influenciam na termorregulação.
Purinas – Adenosia e ATP[]
Os neurotransmissores clássicos são moléculas pequenas de aminoácidos e aminas. Entretanto, outras substâncias com ação de neurotransmissor ou neuromodulador no SNC e SNP podem ser as purinas (adenosina e ATP).
Adenosina[]
É um neuromodulador que produz seus efeitos por intermédio de receptores acoplados à proteína G. É produzida a partir da hidrólise do ATP e não é armazenada em vesículas, depois de produzida é liberada do neurônio por transportadores específicos. Há quatro tipos de receptores de adenosina A1, A2a, A2b e A3 espalhados pelo SNC, e o efeito final da ligação de adenosina nos receptores é inibitório. Esse efeito deixa a pessoa em estado sonolento, com descoordenação motora, analgesia e atividade anticonvulsivante. Diz-se que o efeito inibitório da adenosina funciona como forma de anular o ação de neurotransmissores excitatórios, e assim, a adenosina poderia atuar protegendo o cérebro de lesões.
Curios
ATP[]
Atua como neurotransmissor rápido e excitatório quando associado a receptor tipo I. Atua como neuromodulador local quando associado a receptor tipo II. Depois de formado, o ATP é armazenado em vesículas e em seguida liberado em sinapses do SNC e SNP por exocitose de vesículas. Quando liberado em grandes quantidades pode causar lesão tecidual, e por ser tóxico em concentrações elevadas, pode causar lesão neuronal e morte. Por isso a conversão do ATP em adenosina, nesse caso de toxicidade, protegeria o sistema neural. A degradação do ATP ocorre por conversão em adenosina, gerando efeito protetor (efeito contrário).
O ATP pode ainda, ser armazenado em vesículas de outros neurotransmissores, por exemplo vesículas noradrenérgicas. Quando ocorre a exocitose dessa vesícula tanto noradrenalina quanto ATP serão liberados, em uma proporção de 4 para 1, e o ATP atuará potencializando o neurotransmissor catecolaminérgico. Os receptores nos quais o ATP se liga são do tipo P2 e os efeitos dessa ligação ocorre em neurônio pré e pós sináptico.
• Receptor P2x é um canal iônico dependente de ligante e quando o ATP se liga a esse receptor gera um efeito excitatório.
• Receptor P2y é um receptor acoplado à proteína Gi, gera efeito inibitório e modulador, de ação lenta.
Quando o ATP é liberado devido a uma lesão tecidual, a dor causada é por estimular as terminações nervosas amielínicas, onde as fibras C nociceptivas (responsáveis pela propagação da dor) juntamente com P2x geram despolarização, assim, potencializam a propagação da dor.
Oxido nítrico e Monóxido de carbono[]
São moduladores cerebrais e a síntese deles depende da ativação sináptica excitatória mediada pelo glutamato atuando em receptor NMDA. A ativação do receptor NMDA favorece a abertura de canais de sódio e cálcio, este último, no terminal nervoso ativa enzimas responsáveis pela síntese de NO e CO. Depois de produzidos, esses gases sofrerão difusão para a fenda sináptica e não serão armazenados em vesículas. Podem atuar em elementos pré sináptico, pós sinápticos e também em sinapses vizinhas.
Óxido nítrico[]
É sintetizado a partir da enzima óxido nítrico sintase neuronal, a qual está presente em 2% dos neurônios. A enzima atua convertendo arginina em NO, e ainda a enzima, é dependente de cálcio e calmodulina para ser ativada. O efeito fisiológico do óxido nítrico é quando ativa a guanilato ciclase a produzir GMPc e ativar a cascata de fosforilação proteica, a qual é importante no sistema neural. Esse efeito fisiológico está relacionado as baixas concentrações de NO (0,1 uM). Como efeito patológico, em altas concentrações de NO, como em uma lesão isquêmica, o gás reagirá com radical livre superóxido produzindo peroxinitrito. Como resultado haverá oxidação de proteínas intracelulares e lesão neuronal.
Monóxido de carbono[]
É sintetizado endogenamente pela ação da enzima hemoxigenase, a qual é dependente de cálcio. O efeito do CO será semelhante ao do óxido nítrico, ativando a guanilato ciclase, e portanto, GMPc.
Referências bibliográficas: []
1. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
2. SILVA, AL. Anotações em sala de aula a partir da aula ministrada pela professora Daniela Dewling de Lima.
3. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.