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Introdução- Reações de Hipersensibilidade Tipo III

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Editora: Ana Carolina Simoneti

Colaboradoras: Ana Laura Milhazes, Beatriz Cernescu, Gabrielly de Araújo e Sophia Martins Barbosa

Introdução[]

A autoimunidade resulta em uma falha ou interrupção em um dos mecanismos normalmente responsáveis para manter a autotolerância em células B, células T ou em ambas. A perda da autolerância pode resultar em seleção ou regulação anormal dos linfócitos autorreativos e por anormalidades no modo pelo qual os antígenos próprios são apresentados ao sistema imunológico. Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento de autoimunidade são a suscetibilidade genética e os desencadeantes ambientais, como as infecções. Todavia, a etiologia da maioria das doenças autoimunes permanece desconhecida. Vários mecanismos podem ser responsáveis pelo dano tecidual em diferentes doenças autoimunes, nesta página abordaremos a introdução do mecanismo causado por complexos imunes, assim como alguns conceitos que devem ser relembrados para melhor compreensão dos detalhes postados posteriormente.

Relembrando...[]

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Sistema Complemento-http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0482-50042011000500009

Uma das funções dos anticorpos é a ativação do complemento por IgG ou IgM- O sistema complemento consiste numa família de proteínas plasmáticas que podem ser ativados por duas vias principais. A ativação pela via clássica é iniciada pela ligação do componente C1q do complemento com um imunecomplexo (Ag+Ac). O ponto crucial da cascata de eventos que ocorre após a ativação do complemento é a clivagem de C3 em C3a e C3b. O C3a tem várias funções, como por exemplo, ativar a degranulação de mastócitos e realizar quimiotaxia. O C3b (além de opsonizar fagócitos) liga-se a outros fragmentos e entra na via C5-convert ase que vai então, clivar C5 em C5a e C5b, o qual vai juntar-se a outros componentes formando o MAC (complexo de ataque á membrana), um poro que vai levar a lise da célula. Em uma reação inflamatória aguda, o complemento atua em todas as fases: através da ativação de mediadores pró-inflamatórios, produção de peptídeos anafiláticos, componentes citolíticos e antimicrobianos, no recrutamento de células e na introdução de respostas efetoras. Apresenta ainda outras atividades biológicas no organismo, como opsonização e fagocitose, solubilização e remoção de imunecomplexos (IC) e de células apoptóticas, ação como interface entre a imunidade inata e adaptativa. Participa também da angiogênese, da mobilização de células progenitoras hematopoéticas, da regeneração tecidual e do metabolismo de lipídios.

'Principais funções do Sistema 'Complemento:

  • Atacar células infectadas;
  • Opsonização;
  • Ativador da resposta inflamatória;
  • Remoção de imunecomplexos: atividade exercida pela C3b, evitando ataque autoimune. O SC se liga a complexos imunes (antígeno-anticorpo) circulantes, facilitando sua fagocitose por células com CR (receptores de complemento) e fazendo com que haja clearence desses complexos. As frações solúveis do complemento (C3a, C4a, C5a) podem se ligar aos vasos sanguíneos e aumentar a permeabilidade.


Receptores Fc e complemento: 

A ação das imunoglobulinas é de grande importância tanto no braço celular da resposta quanto no desencadeamento de mecanismos inatos, auxiliando na fixação de elementos do sistema complemento. A ação dos anticorpos circulantes é importante, pois eles opsonizam os alvos da resposta imune por ligação estabelecida entre a porção Fab da molécula do anticorpo e o antígeno de modo a facilitar a fagocitose e a resposta celular citotóxica por meio de receptores que as células efetoras possuem para a porção Fc dos anticorpos. Além disso, os anticorpos auxiliam na fixação de elementos do SC que, uma vez ativado, leva á formação do complexo de ataque á membrana e lise da célula alvo. Associação entre complemento e doenças são observadas em situações de deficiência do complemento, anormalidades na regulação do complemento e nas inflamações. Ativação imprópria ou excessiva do complemento pode levar a consequências lesivas em virtude da grave destruição tecidual inflamatória. Evidências clínicas e experimentais ressaltam o papel do complemento na patogênese de inúmeras doenças inflamatórias, que incluem não apenas doenças por imunecomplexos e autoimunes, como também falência de órgãos subsequentes a sepses, por exemplo. 

Doenças Causadas por Anticorpos e Complexos Antígeno-Anticorpos-parte 01[]

Anticorpos que não a IgE podem causar doenças ao se ligar a seus antígenos nas células e tecidos ou formando imunecomplexos. Esses complexos Ag-Ac são produzidos durante a resposta normal e só causam doença quando são produzidos em quantidades excessivas, quando são removidos inadequadamente pelo sistema retículo endotelial, e se depositam nos tecidos. Essas estruturas tendem a depositar-se nos vasos san'guíneos em locais de turbulência (ramificações de vasos) ou de alta pressão (glomérulos renais e sinóvia). Assim, as características refletem o local de depósito dos imunecomplexos, sendo a região afetada dependente da localização do antígeno nos tecidos e pela maneira como ocorre a deposição. Além disso, os complexos imunes também podem se ligar a receptores Fc das células produzindo citocinas e intensificando a reação tecidual'. As doenças causadas por este mecanismo são chamadas de "doenças do soro" e são patologias sistêmicas.

Na presença de grandes quantidades de IC o sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado, a dimensão é determinada muitas vezes pela natureza dos complexos e as características dos capilares. Assim, alguns fatores predispõem a deposição desses complexos:

  • Permeabilidade vascular aumentada;
  • Pressão sanguínea local elevada;
  • Tamanho, tipo e afinidade da imunoglobulina pelo tecido;
  • Capacidade de estímulo á secreção local de mediadores vasoativos.

                                                                                                                                                                                 

Hypersensitivity clip image011

Deposição de Imunecomplexos- http://callmethedoctor.co.uk/immunology/hypersensitivity/

                                                                                                              Vale lembrar, que o organismo apresenta os mais variados anticorpos postos a agir contra proteínas e glicoproteínas apresentadas á ele. Muitos desses anticorpos fazem parte da regulação da resposta imunológica e são denominados de autoanticorpos. No contexto das doenças de caráter autoimune as patologias são classificadas como "Órgão-específica" e "Órgão-inespecífica". Na primeira, o foco do sistema imune se dá contra proteínas de um determinado órgão ou tecido específico, mas a clínica do paciente é sistêmica. Ex: tireoidite de Hashimoto, DM tipo I.

Já nas doenças causadas por anticorpos e complexos antígeno-anticorpo, a manifestação da doença é do tipo "Órgão-Inespecífica" e também tem caráter sistêmico. Na verdade, o "caráter sistêmico" não tem correlação com a inespecificidade do órgão em si, porque a patologia gerada por essas reações será sempre de maneira sistêmica (já que os imunecomplexos podem se depositar na microvasculatura de qualquer tecido ou órgão gerando então a patologia). A classificação "Órgão-inespecífica" se dá apenas pelo fato do alvo desses anticorpos não estar presente somente em um determinado tecido. As proteínas contra quais esses anticorpos da hipersensibilidade tipo III vão reagir são proteínas presentes em todos os órgãos, tecidos e células. Ex: anticorpos que agem contra- o DNA,  histona, ribonucleoproteínas, proteínas citoplasmáticas, fibronectina, entre outros.

Há então, duas situações em que se tem excesso de imunecomplexos:

  1. Excesso de antígenos: infecções recorrentes, infecções crônicas onde os determinantes antigênicos (principalmente os virais) são produzidos frequentemente. Ex: hepatite B, hepatite C e HIV.
  2. Problemas com a depuração de imunecomplexos: qualquer componente anormal que participa da depuração pode gerar um excesso de imunecomplexos.
  • Deficiência dos componentes do SC: principalmente os componentes que geram o C3b. O C3b constitui o principal responsável pela depuração e solubilização dos IC circulantes, ou seja, além da depuração, esse componente impede que os IC sejam depositados no epitélio vascular. Os componentes do SC responsáveis por gerar C3b são: C1, C2 e C4*. Dessa forma, quando esses componentes são insuficientes, haverá deficiência também na produção de C3b e a consequência será o excesso de complexos imunes circulantes.
  • A deficiência de C4 é muito danosa para o organismo, e indivíduos que apresentam essa condição de forma grave geralmente desenvolvem Lúpus Eritematoso Sistêmico.

Obs: Dependendo da lesão tecidual e da quantidade de anticorpos circulantes, existe a possibilidade do desenvolvimento da reação de hipersensibilidade tipo II e tipo III (secundariamente) em um único indivíduo. Ainda, no processo evolutivo dessas reações de caráter autoimune, pode ser observada uma sobreposição á resposta imunológica que já ocorre no organismo, dessa forma, um indivíduo que apresenta hipersensibilidade tipo III pode, tardiamente, desenvolver uma reação de hipersensibilidade tipo IV, pois há muitas estruturas do sistema imune que estão sendo recrutadas no decorrer da patologia, as quais agravam ainda mais a clínica do paciente.

Abbas

Mecanismo deposição IC- ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011















Links Externos[]

Referências Bibliográficas[]

  • ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011
  • Janeway, A.C., Travers, P., Walport,M., Shlomchik,M. J. Imunobioloia. O sistema imune na saúde e na doença. Ed 6, Editora Artmed 2007.
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