Reações de Hipersensibilidade Tipo III

Editora: Sophia Martins Barbosa

Colaboradoras: Gabrielly de Araújo, Ana Laura Milhazes, Beatriz Poliseli Cernescu e Ana Carolina Simoneti.

Relembrando...[]

• Hipersensibilidade tipo I: são mediadas por IgE, ativam mastócitos e são reações anafiláticas.

• Hipersensibilidade tipo II: são mediadas por IgG e IgM, envolvem fagócitos e o sistema complemento. São ditas como reações citotóxicas.

• Hipersensibilidade tipo III: são mediadas por IgG e IgM. Envolvem complexos imunes e fágocitos (antígenos solúveis).

• Hipersensibilidade tipo IV: mediada por linfócitos T (TCD4H1, TCD4H2 ou TCD8. É dita como reação celular ou tardia.

Doenças Causadas por Anticorpos[]

As doenças mediadas por anticorpos podem ser causadas por anticorpos que se ligam a antígenos em determinadas células ou em tecidos extracelulares como por exemplo, complexos antígeno-anticorpo que se formam na circulação e são depositados na parede dos vasos sanguíneos.

Wiki sophie 1 — ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011.

Doenças Mediadas por Complexos Imunes - Hipersensibilidade Tipo III[]

As características patológicas das doenças causadas por complexos imunes refletem o local da deposição desses complexos e não são determinadas pela fonte celular do antígeno. Dessa forma, essas doenças podem afetar vários tecidos e órgãos, embora alguns sejam particularmente suscetíveis, como por exemplo os rins e as articulações. Além disso, é importante lembrar que os complexos imunes que causam doenças podem ser formados por anticorpos ligados tanto a antígenos próprios quanto a antígenos estranhos.

Nas reações de hipersensibilidade tipo III, estão incluídas as doenças virais crônicas, hepatites, doenças autoimunes, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença do Soro, Reação de Arthus e outras. Algumas dessas serão abordadas de forma mais profunda posteriormente.

Normalmente, os imunecomplexos (IC) são retirados da circulação através de C3b, C4b e eritrócitos (CR1) e são levados para o fígado e o baço, aonde serão removidos pelos macrófagos residentes. Quando isso não ocorre, esses imunecomplexos persistem na circulação e podem depositar-se nos tecidos e causar doenças. Isso pode ocorrer por defeito ou saturação nos fagócitos, o que favorece a persistência dos IC.

Os imunecomplexos pequenos são os responsáveis pela ativação do mecanismo de hipersensibilidade tipo III, isso porque, os imunecomplexos maiores são facilmente depurados da circulação e são menos propensos ao desligamento dos eritrócitos. Além disso, os IC pequenos não ativam facilmente o sistema complemento pela via clássica, o que facilita a sua persistência na circulação e estes podem depositar-se em pequenos vasos da pele, rim, pulmão e músculos, onde estabelecem reações inflamatórias locais.

É importante destacar que a classe das imunoglobulinas também interfere na depuração dos imunecomplexos, sendo que IgG e IgM são mais eficientes do que a IgA. Alterações nos carboidratos dos anticorpos na porção Fc, interferem com a depuração dos IC, um exemplo disso é a IgG4 que não ativa o sistema complemente e consequentemente não depura os IC circulantes.

Vale ressaltar também que a simples persistência dos imunecomplexos na circulação não é um fator determinante para estes se depositarem nos tecidos. Geralmente, eles se depositam em locais de alta pressão sanguínea (alta turbulência) e em locais com aumento da permeabilidade vascular, sendo este último o mais importante para a deposição dos IC da circulação.

A afinidade também direciona o complexo para determinados locais:

1. A carga do antígeno (Ag) e anticorpo (Ac) podem ser importantes. Exemplo: Imunecomplexos positivos depositam-se na membrana basal negativa.

2. O grau de glicosilação ativa a via MBL do sistema complemento, o que gera C3b. Com alta glicosilação, maior capacidade de depuração.

3. Os IC podem ser formados no próprio órgão alvo, depositando-se ali mesmo. Exemplo: Reação de Arthus.

SEQUÊNCIA DE EVENTOS VASCULARES E TECIDUAIS:

Os complexos imunes depositados nos tecidos ou vasos podem ativar o sistema complemento gerando C3a e C5a (que são quimiotáticos e anafiláticos) e C3b. As aminas vasoativas liberadas por macrófagos e mastócitos (tecido) e basófilos (sague) provocam aumento da permeabilidade dos vasos, permitindo deposição dos IC pequenos nas paredes dos vasos. Os neutrófilos e monócitos são atraídos para essa região pelo C5a do sistema complemento, e tentam internalizar os complexos depositados no endotélio vascular (através de receptores para porção Fc de anticorpo ou C3b). No entanto, esses imunecomplexos estão ligados muitas vezes.

Wiki sophie 2 — Fonte: slides da Professora Maristela.

s entre as células do endotélio vascular, sendo assim, os neutrófilos não conseguem internalizá-los. Não vendo outra saída, os neutrófilos liberam todos os radicais livres e enzimas por exocitose no local de deposição dos IC, o que causa destruição do endotélio e de tecidos adjacentes.As plaquetas também podem interagir com a porção Fc dos anticorpos dos IC ou serem ativadas pelo PAF dos basófilos e mastócitos.

IMPORTANTE:

• A proporção de antígeno e anticorpos circulantes e a persistência dos mesmos na circulação está diretamente relacionado com a gravidade da lesão tecidual;

• IC pequenos não são depurados facilmente e depositam-se com mais facilidade que os grandes IC;

TIPOS DE DOENÇAS POR IMUNECOMPLEXOS:

As doenças resultantes da formação de complexos imunes podem ser:1. Infecção persistente: hanseníase, malária dengue hemorrágica, hepatite B e C e endocardite estafilocócica infecciosa;2. Doença auto-imune: produção continuada de auto-anticorpos principalmente contra componentes do núcleo e citoplasma celular, o que leva a saturação do sistema responsável pela remoção dos IC e consequentemente

Glomérulonefrite por deposição de IC circulantes (Hipers. III) Glomérulonefrite por reação ao colágeno tipo IV da GMB (Hipers. II) Fonte: Slides da aula da prof Maristela

ocorre deposição dos IC nos tecidos e vasos sanguíneos. Exemplo: LES3. Inalação de material antigênico extrínseco: reações pulmonares (inflamação e fibrose) após inalação repetida de antígenos derivados de fungos, plantas ou animais. EX: actinomicetos do feno e escremento de pombo.

MODELOS EXPERIMENTAIS DE DOENÇAS MEDIADAS POR COMPLEXOS IMUNES:

• Reação de Arthus: IC locais + complemento + neutrófilos + defeito ou saturação nos fagócitos = persistência dos IC e inflamação (IL-1 e TNF alfa). É uma forma de vasculite experimental mediada por complexos imunes. É induzida pela injeção de um antpigeno subcutaneamente em um animal previamente imunizado ou em um animal que recebeu, via intravenosa, o anticorpos específico para o antígeno. Os anticorpos circulantes rapidamente se ligam ao antígeno injetado e formam imunecomplexos depositados nas paredes de pequenas artérias do local em que ocorreu a injeção. Essa deposição, gera uma vasculite cutânea local com necrose tecidual. Esse modelo tem sido utilizado para estudar as células e moléculas envolvidas nas doenças causadas por imunecomplexos.

• Doença do soro (von Pirquet/1911): mediada por imunecomplexos do soro (imunização passiva com soro espécie diferente). A imunização de um animal com uma dose alta de antígeno proteico estranho desencadeia a formação de anticorpos contra esse antígeno. Esses anticorpos se ligam e formam imunecomplexos com os anticorpos circulantes. A medida que mais imunecomplexos são formados, alguns se depositam no leito vascular. Nesses tecidos, os anticorpos dos complexos podem ativar o sistema complemento, com uma queda ao mesmo tempo dos níveis de complemento do soro. A ativação do sistema complemento leva ao recrutamento e ativação de células inflamatórias, com predominância de neutrófilos. Pelo fato de os complexos se depositarem especialmente em artérias pequenas, sinóvia das articulações e glomérulos renais, as manifestações clínicas são: vasculite, artrite e nefrite. Os sintomas clínicos, geralmente são de curta duração e as lesões costumam cicatrizar, a menos que o antígeno seja injetado novamente.

• Camundongos genéticamente modificados deficientes de complemento (NZB/NZW): desencadeia reação semelhante ao LES.

Links Externos[]

Referências[]

ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011.
BARBOSA, Sophia M., Anotações da aula da Disciplina de Imunologia. UNIVILLE.
IMUNOLOGIA Roitt, I.Brostoff.J Male.D. Ed.Manole 6ª Edição 2003.